UNA SPERANZA DI CURA PER LE MALATTIE AUTOIMMUNI SONO LE CAR-T
"Durante il Congresso EULAR è stato discusso l'utilizzo delle cellule CAR-T in malattie autoimmuni reumatologiche, come il LES e la LN."
Durante il recente congresso EULAR, si è discusso ampiamente dell'impiego delle cellule CAR-T nelle malattie autoimmuni reumatologiche, come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la nefrite lupica (LN). Questo argomento è stato oggetto di una sessione specifica e della presentazione dei risultati di vari studi. L'utilizzo di queste cellule è considerato una promettente opzione di trattamento per i pazienti con forme refrattarie di queste malattie, poiché potrebbe portare a una remissione senza la necessità di farmaci. Questo obiettivo, finora irraggiungibile con le terapie attualmente disponibili, potrebbe rappresentare un importante passo avanti nel trattamento di queste condizioni cliniche.
Razionale d’impiego delle CAR-T nel lupus
Nonostante i notevoli progressi nella gestione clinica delle malattie autoimmuni, un gran numero di pazienti non risponde adeguatamente ai trattamenti attualmente disponibili. Le cellule B autoreattive giocano un ruolo cruciale nella patogenesi di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide e la sclerosi sistemica. Purtroppo, gli anticorpi monoclonali che mirano alla deplezione delle cellule B, come il rituximab, sembrano avere una limitata efficacia in queste patologie, principalmente a causa della persistenza di cellule B autoreattive nei linfonodi e nei tessuti infiammati. Recentemente, il trattamento basato sulle cellule CAR-T si è rivelato promettente nell'affrontare le malattie autoimmuni. Questo approccio coinvolge linfociti T prelevati dal paziente ed "ingegnerizzati" in laboratorio per esprimere un recettore chimerico sintetico, progettato per riconoscere specifici antigeni presenti sulle cellule bersaglio. Questa tecnologia, originariamente sviluppata per il trattamento dei tumori a cellule B, potrebbe quindi offrire nuove opportunità per affrontare le malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti convenzionali.
Nel 2019, Kansal et al. hanno per la prima volta riconosciuto le potenzialità della terapia con cellule CAR-T nel trattamento del LES. Attraverso studi condotti su modelli murini, è stato dimostrato che l'iniezione di cellule T CAR capaci di colpire le cellule B CD19+ ha portato a significativi miglioramenti nella sopravvivenza dei topi affetti da LES. Questi topi trattati sono stati in grado di vivere fino all'età di 18 mesi, mentre quelli non sottoposti alla terapia hanno sviluppato forme avanzate della malattia. Gli studi hanno evidenziato anche benefici come la riduzione della proteinuria, la diminuzione della splenomegalia e dei livelli di anticorpi anti-dsDNA nei topi trattati. Questi risultati sono stati confermati da ulteriori ricerche condotte su modelli animali e da un caso clinico di una donna di 41 anni con LES e linfoma diffuso a grandi cellule B allo stadio IV. Dopo il trattamento con la terapia a base di cellule CAR-T contro il CD19, la paziente ha raggiunto la remissione del linfoma e del LES, confermata da test di laboratorio e di imaging. I livelli di cellule B della paziente rimasero bassi per diversi mesi dopo il trattamento, con un recupero graduale dopo 9 mesi. Nonostante la sospensione dei farmaci immunosoppressori, i livelli di complemento C3 e C4 sono rimasti stabili. Gli anticorpi antinucleari, inizialmente alti, sono rimasti non rilevabili per diversi mesi dopo il trattamento. In sintesi, la terapia con cellule CAR-T si è dimostrata promettente nel trattamento del LES, portando a miglioramenti significativi nei sintomi della malattia e alla remissione del linfoma associato.
Nel 2021, il NEJM ha riportato il caso di un paziente con lupus eritematoso sistemico (LES) trattato con successo con terapia a base di cellule CAR-T. Il paziente presentava diversi sintomi correlati alla malattia, tra cui nefrite lupica, pericardite, pleurite, eruzione cutanea, artrite e una storia di endocardite di Libman-Sacks. Nonostante il trattamento con diversi farmaci immunosoppressivi, la malattia non era stata controllata, portando alla somministrazione di terapia con cellule CAR-T mirate alle cellule B CD19+. Il paziente ha mostrato un miglioramento significativo sia clinicamente che biochimicamente entro poche settimane dall'infusione delle cellule CAR-T. In un altro studio pubblicato da Nature Medicine nel novembre 2022, cinque pazienti con LES refrattario hanno ottenuto risultati positivi con la terapia con cellule T CAR dopo avere fallito a rispondere a diversi trattamenti convenzionali. Tutti i pazienti hanno raggiunto la remissione completa senza necessità di ulteriori terapie immunosoppressive durante il follow-up, anche dopo la ricostituzione delle cellule B. In entrambi gli studi, si è osservato un miglioramento clinico e la scomparsa di marcatori di attività della malattia come gli anticorpi anti-dsDNA e la proteinuria. I pazienti hanno mantenuto la remissione anche dopo diversi mesi di follow-up, dimostrando l'efficacia della terapia con cellule CAR-T nel trattamento del LES refrattario.
I vantaggi dell’impiego di CAR-T rispetto alle terapie esistenti
Nel trattamento del LES, la terapia con cellule CAR-T rappresenta una forma di deplezione delle cellule B simile al rituximab, ma con importanti differenze. Innanzitutto, il rituximab è una proteina chimerica che agisce legandosi ai recettori CD20, mentre la terapia con CAR-T agisce sul CD19. Inoltre, il rituximab ha una ridotta efficacia nel colpire le cellule B tissutali, poiché alcune cellule possono sfuggire alla deplezione. Le cellule B mature e le plasmacellule perdono progressivamente l'espressione del CD20 ma mantengono il CD19 durante la migrazione nei tessuti. Questo suggerisce che la terapia con CAR-T mirata al CD19 possa garantire una deplezione più completa delle cellule B e plasmacellule, permettendo un reset immunitario più efficace nel trattamento del LES.
Dati di safety nel complesso rassicuranti
La terapia con cellule CAR-T porta a una forte risposta immunitaria mediata dalle cellule T. Questa risposta può portare a sindromi ben definite, come la sindrome da rilascio di citochine, la neurotossicità, le citopenie e l'ipogammaglobulinemia. Nei pazienti affetti da sindrome da rilascio di citochine, si osservano livelli elevati di interleuchina-6, che possono essere trattati con tocilizumab. La sindrome da rilascio di citochine è ora valutata in base alla sua gravità, con fattori di rischio noti che possono prevederne insorgenza e gravità. La neurotossicità può anche verificarsi dopo la sindrome da rilascio di citochine, con sintomi come cefalea, confusione e sonnolenza. Gli antagonisti dell'IL-1 sono stati efficaci nel trattamento della neurotossicità. La terapia con cellule CAR-T che mira al CD19 può portare alla riduzione dei linfociti B CD19+, causando ipogammaglobulinemia e citopenie. Tuttavia, i dati sulla sicurezza complessivamente sono rassicuranti, con la gestione efficace delle sindromi da rilascio di citochine e della neurotossicità. Anche le infezioni non sembrano essere un problema significativo, come dimostrano i risultati di due studi presentati al congresso EULAR.
Inoltre, una revisione Cochrane di 13 studi che hanno coinvolto un totale di 679 partecipanti sottoposti a terapia con cellule CAR-T per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario ha evidenziato che non ci sono stati segnalati decessi correlati al trattamento. Riguardo alle vaccinazioni, è consigliabile somministrarle prima della terapia con cellule CAR-T mirate al CD19, come avviene per i trattamenti di deplezione delle cellule B esistenti. Durante la pandemia di Covid-19, i pazienti trattati con cellule CAR-T sono stati monitorati per valutare i titoli anticorpali contro il SARS-CoV-2, responsabile della sindrome respiratoria acuta grave. In uno studio, solo il 29% dei pazienti ha sviluppato una risposta anticorpale clinicamente significativa. Tuttavia, secondo un altro studio, le risposte al vaccino sembrano migliorare con dosi ripetute.
Considerazioni conclusive
I dati iniziali sull'utilizzo delle cellule CAR-T nel trattamento delle malattie autoimmuni reumatologiche, in particolare il lupus, insieme ai nuovi risultati presentati durante un congresso e riportati nel box 3 allegato, sembrano indicare che questo approccio terapeutico unico potrebbe essere molto promettente. Il metodo si basa sulla creazione di cellule autologhe geneticamente modificate e personalizzate, e ha l'obiettivo di induurre una remissione a lungo termine senza l'uso di farmaci. Questa strategia innovativa potrebbe aprire la strada a una nuova era nel trattamento delle malattie autoimmuni, passando dall'immunosoppressione a lungo termine a una metodologia che comporta un reset immunitario con un solo trattamento. Attualmente, sono in corso ulteriori studi sull'utilizzo delle cellule CAR-T per il trattamento di altre malattie autoimmuni, al di fuori del lupus, al fine di esplorare appieno le potenzialità di questa nuova forma di terapia.
Reumatologia dal web - Rielaborazione testo tratto da pharmastar.it - di Nicola Casella - Luglio 2024
