LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE FANNO BEN SPERARE
"Numerosi studi clinici sul lupus eritematoso sistemico sono in fase di sviluppo, promettendo nuove scoperte nella gestione della malattia, come segnalato dagli esperti al congresso 2024 dell'European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)."
Al congresso 2024 dell'European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), esperti hanno discusso l'avanzamento di numerosi studi clinici per il trattamento del lupus eritematoso sistemico, suggerendo che si potrebbero fare significative scoperte nella gestione di questa malattia. Laurent Arnaud, professore di reumatologia all'Università di Strasburgo, ha descritto il panorama di ricerca come "incredibilmente vibrante", menzionando che attualmente sono in programma almeno 17 studi di fase II e 14 di fase III per testare nuovi agenti sperimentali, focalizzati su diverse cellule immunitarie e meccanismi implicati nella patogenesi del lupus.
In una revisione sistematica effettuata l'anno scorso, Arnaud e il suo team hanno identificato ben 92 agenti biologici nuovi o sperimentali in varie fasi di sviluppo. Tra questi, vi sono molecole mirate a cellule B come l'ianalumab, a plasmacellule come il daratumumab e farmaci con meccanismi d'azione innovativi come il KPG-818, che agisce sul complesso ubiquitina ligasi CRL4-Cereblon (CRBN) E3. Durante il congresso, sono stati presentati dati positivi di fase II riguardanti questi tre candidati, il che fa ben sperare per il loro avanzamento nelle fasi successive di sviluppo terapeutico.
Targeting delle cellule B
I farmaci che agiscono sulle cellule B hanno rappresentato un approccio fondamentale nel trattamento del lupus negli ultimi anni, come evidenziato da David Isenberg, professore di reumatologia presso l'University College London. È cruciale concentrare l'attenzione sulle cellule ritenute particolarmente attive nel lupus, in particolare le cellule B. Tuttavia, è importante notare che queste cellule interagiscono con le cellule T. Pertanto, qualsiasi strategia terapeutica capace di interrompere l'interazione tra cellule T e cellule B potrebbe risultare significativa.
Terapia CAR T per una deplezione profonda delle cellule B
Un approccio innovativo per attaccare le cellule B è quello della terapia con cellule CAR T (cellule T con recettore chimerico per l'antigene). Questa modalità di trattamento è un esempio autentico di medicina personalizzata, in quanto prevede la rimozione delle cellule T del paziente attraverso un processo di leucaferesi. Successivamente, queste cellule vengono modificate geneticamente tramite un vettore CAR T specifico per un antigene presente sulla cellula B e quindi reinfuse nel paziente. David D'Cruz, reumatologo del Guy's and St. Thomas' Hospital NHS Foundation Trust di Londra, ha sottolineato: «Stiamo assistendo a un cambiamento epocale non solo nel trattamento del lupus, ma anche in altre malattie reumatiche particolarmente difficili da affrontare, come la sclerosi sistemica e la miosite». Ha inoltre aggiunto che l'effetto delle terapie CAR T nella deplezione delle cellule B è notevolmente più incisivo rispetto a farmaci come rituximab o belimumab. Anche se questi ultimi riescono a eliminare le cellule B circolanti, alcune rimangono nel midollo osseo, rendendo difficile la loro rimozione. Le CAR T, invece, avrebbero la capacità di rimuovere tutte le cellule B CD19-positive presenti nel corpo, inclusi sangue e tessuti, permettendo così una deplezione molto profonda delle cellule B.
D'altra parte, l'impiego delle CAR T comporta elevati costi e richiede competenze specializzate, che rappresentano due ostacoli potenziali. Secondo Isenberg, anche se questa terapia fosse disponibile in alcuni centri dei paesi sviluppati, risulterebbe impraticabile in nazioni con risorse limitate. È quindi necessario esplorare altre opzioni terapeutiche più accessibili ed efficaci per il trattamento del lupus, come gli anticorpi monoclonali bispecifici, capaci di legare due bersagli distinti: uno presente sulla cellula B e l'altro sulla cellula T.
Duplice blocco delle cellule B con ianalumab
Un'ulteriore strategia potrebbe consistere nello sviluppo di agenti più efficaci per la deplezione delle cellule B, come riferito da Nancy Agmon-Levin, direttrice della Divisione di Immunologia Clinica, Angioedema e Allergia presso la Clinica per il Lupus e le Malattie Autoimmuni del Sheba Medical Center di Tel Aviv, Israele. Durante il suo intervento, ha condiviso i risultati di uno studio multicentrico di fase II coinvolgente 67 pazienti affetti da lupus, i quali sono stati trattati con ianalumab, un anticorpo monoclonale che agisce su due fronti per inibire la linea cellulare B. Questo farmaco è progettato per mirare al recettore del fattore di attivazione delle cellule B (BAFFR) e, a differenza di altri agenti simili, vanta una porzione Fc modificata che favorisce una citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi più efficace. "Questo approccio non solo causa la deplezione delle cellule B, ma interferisce anche con la loro sopravvivenza mediata dal BAFFR, influenzando il recupero delle cellule B stesse e promuovendo una deplezione persistente delle cellule B," ha spiegato Agmon-Levin.
Lo studio di fase II ha previsto una fase iniziale di 28 settimane in doppio cieco, durante la quale i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee di ianalumab nella dose di 300 mg o un placebo ogni quattro settimane. Questa fase è stata seguita da 24 settimane di trattamento aperto in cui tutti i pazienti hanno ricevuto ianalumab, e da un periodo di follow-up senza trattamento della durata di 68 settimane, durante il quale è stata effettuata una continua raccolta di dati per valutare la sicurezza. L'endpoint primario, che consisteva in un parametro composito relativo al soddisfacimento dei criteri per l'SLE Responder Index 4 e a una riduzione sostenuta dell'uso di corticosteroidi a 28 settimane, è stato raggiunto dal 44,1% (15 su 34) dei pazienti trattati con ianalumab, in confronto al 9,1% (3 su 33) del gruppo placebo. Questo effetto si è mantenuto fino alla fine della fase di trattamento aperto, a un anno, con 15 (45,5%) dei 33 pazienti che avevano continuato il trattamento attivo e 13 (40,6%) dei 32 soggetti che erano passati dal placebo a ianalumab. I potenziali vantaggi del farmaco nel trattamento del lupus e della nefrite lupica saranno oggetto di ulteriori indagini negli studi di fase III SIRIUS-SLE1, SIRIUS-SLE2 e SIRIUS-LN, i cui risultati preliminari sono attesi per il 2027.
Targeting delle plasmacellule con daratumumab
Un farmaco che ha mostrato potenzialità nel trattamento del lupus è daratumumab, un anticorpo monoclonale anti-CD38 che riduce in modo efficace le plasmacellule. Già approvato per il trattamento del mieloma multiplo, il suo impiego nel lupus è sostenuto da due casi clinici. Tobias Alexander della Charité - Universitätsmedizin di Berlino ha sottolineato questo aspetto. La prima segnalazione, pubblicata nel 2020 sul New England Journal of Medicine, ha coinvolto due pazienti affetti da lupus grave, ai quali il farmaco è stato somministrato off-label per 4 settimane, ottenendo buone risposte sia cliniche che sierologiche. Nel 2023, un secondo studio pubblicato su Nature Medicine ha riferito di sei pazienti affetti da nefrite lupica refrattaria, cinque dei quali hanno mostrato una risposta clinica significativa dopo sei mesi di trattamento. Sulla base di queste evidenze, il team di ricerca guidato da Alexander ha avviato il trial di fase II denominato DARALUP, uno studio monocentrico e aperto che ha coinvolto dieci donne di età compresa tra 24 e 43 anni, con un punteggio basale mediano del Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) pari a 12, e un numero di precedenti terapie che variava da due a nove. Daratumumab è stato somministrato a una dose di 1.800 mg tramite iniezione sottocutanea settimanale per un totale di 8 settimane, corrispondente alla dose impiegata nel trattamento del mieloma multiplo.
Alexander ha riportato risultati significativi, evidenziando una notevole riduzione dei livelli di anticorpi anti-dsDNA, che sono diminuiti da 166,3 U/ml a 61,1 U/ml dopo 12 settimane (P=0,002). Inoltre, il punteggio SLEDAI-2K è calato da 12 a 4 entro lo stesso periodo, con questo miglioramento mantenuto fino alla valutazione di follow-up a 36 settimane. Sono stati registrati miglioramenti anche in ambito dermatologico, articolare e renale, oltre a una diminuzione della proteinuria.
Tutti i partecipanti hanno riportato eventi avversi, ma nessuno di grave entità. Tra gli effetti collaterali più frequenti ci sono state infezioni e infestazioni, come rinofaringite, COVID-19 e gastroenterite, riscontrate nell’80% dei pazienti. Il 70% ha segnalato reazioni al sito di iniezione o affaticamento, il 60% ha manifestato sintomi gastrointestinali, il 50% ha registrato un abbassamento delle IgG al di sotto di 5 g/l, il 40% ha sofferto di cefalea e il 20% ha accusato mal di schiena. Alexander ha commentato che si tratta di uno studio promettente, suggerendo che daratumumab ha prodotto miglioramenti clinici rilevanti, rapidi e sostenibili. Ritiene inoltre che il targeting di CD38 sia significativo, dato che è stata osservata l'esaurimento delle plasmacellule in relazione alla diminuzione degli anticorpi anti-dsDNA.
Un nuovo meccanismo d'azione con KPG-818
Durante il congresso sono stati illustrati i risultati incoraggianti di un ulteriore studio di fase II relativo al farmaco KPG-818. Questo composto sperimentale, grazie a un meccanismo d'azione innovativo, agisce sulla proteina CRBN, inducendo la degradazione di due fattori di trascrizione, Aiolos e Ikaros, i quali svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo, nella maturazione e nella proliferazione delle cellule immunitarie sia innate che adattative. Questi fattori sono stati inoltre associati a un aumento del rischio genetico nel lupus. Attualmente, KPG-818 è in fase di sviluppo per il trattamento di diverse condizioni, tra cui lupus, malattia di Behçet, malattia infiammatoria intestinale, mieloma multiplo e linfoma non-Hodgkin. Dosi orali di 0,15 o 0,6 mg hanno dimostrato di provocare modificazioni immunomodulatorie potenzialmente benefiche per i pazienti affetti da lupus, in un ciclo terapeutico della durata di 12 settimane, con un profilo di tollerabilità generalmente favorevole.
È forte la necessità di nuove opzioni teraputiche
Isenberg ha evidenziato che sia il daratumumab che il KPG-818 potrebbero rappresentare significativi progressi nel campo delle opzioni terapeutiche, qualora ulteriori ricerche ne confermassero l'efficacia. Ha espresso la sua frustrazione per il trattamento del lupus, rispetto a quanto avviene per l'artrite reumatoide, dove le opzioni sono molto più numerose. «Con l’eccezione di rituximab e belimumab, che presentano limitazioni nel loro utilizzo, nel Regno Unito non ci sono molte altre terapie biologiche specifiche disponibili», ha affermato. «Se queste nuove molecole rivelassero di essere efficaci, sarebbe davvero un'ottima notizia. Avere più opzioni terapeutiche sarebbe un grande vantaggio. Non sono certo che raggiungeranno l'efficacia di rituximab, ma i primi risultati sono promettenti».
D'altro canto, D'Cruz ha avvertito che stiamo ancora parlando di studi di fase II, collegati a un problema cruciale: i risultati positivi di queste fasi iniziali non sempre si traducono in successi durante la fase III. «In passato, a parte gli studi con belimumab e anifrolumab, circa 25-30 tentativi per nuovi trattamenti hanno avuto esiti negativi. Questi farmaci si erano dimostrati efficaci e generalmente sicuri nelle fasi I e II, ma, sfortunatamente, nella fase III sembrano sempre fallire, e non sappiamo quale sia la causa».
Reumatologia dal web - Rielaborazione testo tratto da pharmastar.it - Agosto 2024
