LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Definizione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario viene attivato in modo incontrollato e determina un’infiammazione dei tessuti sani. Il sistema immunitario non solo produce anticorpi che hanno la funzione di sconfiggere gli agenti infettivi, ma produce degli anticorpi in eccesso, che sono diretti contro le cellule e i tessuti sani dell’organismo. Tali anticorpi, chiamati autoanticorpi, contribuiscono a determinare l’infiammazione e il danno di diversi organi. Il LES può interessare quindi numerosi organi e apparati, causando sintomi differenti da paziente a paziente. In quasi tutti i casi però la malattia è caratterizzata dall’alternarsi di periodi di acuzie e di periodi di benessere o remissione.

"Ottobre è il mese dedicato al Lupus, cioè alla sensibilizzazione su questa malattia, di cui purtroppo ancora troppo poco si parla, nonostante le star che ne sono interessate lo facciano, anche sui loro canali social. Alcuni esempi sono Selena Gomez, Seal e Sharon Stone".

Il LES si manifesta più frequentemente nelle femmine rispetto ai maschi. Sebbene usualmente il LES colpisce persone con un’età tra i 15 e 45 anni, può talvolta esordire nell’infanzia o nell’età avanzata. Non è una malattia ereditaria in senso stretto; raramente può manifestarsi in più membri della stessa famiglia, ma il rischio che un figlio o un fratello o una sorella di un paziente sviluppi la malattia è estremamente basso. La definizione di “lupus” può essere usata per indicare diversi tipi di patologie. Può evitare confusione va segnalato che si distinguono tre tipi di Lupus:

Lupus Eritematoso Sistemico LES è la forma di malattia che può coinvolgere diverse parti dell’organismo, manifestandosi con sintomi lievi o severi.

Il Lupus Discoide LED è invece una malattia esclusivamente della pelle, a livello della quale compare una lesione arrossata, rilevata, localizzata spesso al volto, allo scollo o al cuoio capelluto, spesso indotta dall’esposizione ai raggi solari. Le aree rilevate possono evolvere verso la forma sistemica di malattia LES.

Il Lupus indotto dai farmaci rappresenta invece una forma di lupus causato dall’assunzione di uno specifico farmaco. I sintomi sono simili a quelli del lupus eritematosi sistemico (artrite, eritema, febbre, dolore toracico) che tipicamente si risolvono alla sospensione del farmaco stesso.

Il Lupus neonatale è una rara forma di lupus che può manifestarsi nei nati da donne con diverse malattie autoimmuni sistemiche, associate ad anticorpi particolari chiamati anti-Ro o anti-La. È storicamente detto lupus perché alla nascita il neonato può presentare un eritema cutaneo del tutto simile a quello osservato nelle donne affette da LES. Inoltre il neonato può presentare alterazione negli esami di funzionalità del fegato o alterazioni del sangue che persistono per alcuni mesi. Una delle manifestini più serie del lupus neonatale è rappresentato da alterazioni del battito cardiaco del neonato. Tale difetto è però identificabile precocemente e curabile prima della nascita. Per tale motivo è necessario che donne affetta da LES o da altre malattie autoimmuni con anticorpi anti-Ro e/o anti-La si sottopongono a frequenti valutazioni ginecologiche ed ecografiche allo scopo di svelare precocemente l’eventuale comparsa del lupus neonatale. Il lupus neonatale è comunque molto raro e la maggior parte dei nati da donne con LES è sano.

Le cause del Lupus

Il Lupus è una malattia complessa di cui non si conoscono le cause. È probabile che non ci sia un’unica causa, bensì una combinazione di fattori genetici, ambientali ed ormonali, che entrano in gioco insieme nel determinare la malattia. È noto che esiste una predisposizione genetica a sviluppare la malattia, ma devono entrare in gioco altri fattori, tra cui il sole, lo stress, alcuni farmaci o agenti infettivi che possono indurre un’attivazione incontrollata del sistema immunitario e fare emergere la malattia.

I sintomi del Lupus

L’esordio e l’evoluzione della malattia lupica è differente nei diversi pazienti. Ciò nonostante ci sono dei segni caratteristici che permettono una diagnosi accurata di malattia.

Frequentemente l’esordio dl LES si caratterizza per una profonda stanchezza, febbricola, manifestazioni cutanee e dolori articolari.

Cute: le manifestazioni cutanee sono generalmente indotte dall’esposizione solare e sono caratterizzate da bruciatore e arrossamento a livello del naso e delle guance (per questo motivo definito eritema “a farfalla”), orecchie, collo, cuoio capelluto, braccia, spalle, scollo e mani. Talvolta i pazienti riferiscono una facile perdita di capelli, frequenti vescicole al cavo orale e la comparsa di “geloni” alle mani.

Apparato articolare: i dolori articolari nel LES possono essere lievi e migranti oppure essere più intensi e localizzati solo ad alcune articolazioni (mai e piedi), associati a gonfiore e a difficoltà nel movimento. Tale sintomatologia, definita “artrite” può limitare molto la qualità di vita anche perché rende difficile il movimento all’inizio della giornata. Altri organi possono essere interessati in caso di LES.

Reni: l’infiammazione del rene (nefrite) può compromettere la sua capacità di essere un “filtro”, cioè di eliminare i prodotti di scarto dall’organismo. Dato che il rene rappresenta un organo essenziale per la vita, l’interessamento del rene richiede solitamente un trattamento intensivo per prevenire il danno permanente. Il coinvolgimento del rene non determina dolore o febbre, ma può manifestarsi con la comparsa improvvisa di aumento dei valori di pressione o di gonfiore ed entrambe le caviglie (edema). Più frequentemente l’unico sego della malattia del rene è dato da un’anormalità dell’esame delle urine o dal rialzo di creatinina.

Polmoni: nel Lupus si può sviluppare una pleurite (infiammazione del rivestimento del polmone), che causa dolore toracico intenso, esacerbato dai movimenti di respirazione. Più raramente si osserva invece una vera e propria infiammazione del polmone.

Cuore: l’infiammazione può interessare il cuore stesso o il suo rivestimento (pericardite), causando dolore al torace, alterazioni del ritmo cardiaco o difficoltà respiratorie.

Numerosi recenti studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da LES presentano un maggior rischio di aterosclerosi e di complicanze da essa associate, quali l’infarto miocardico, ictus o disturbi della circolazione periferica. Quindi è fondamentale che i soggetti affetti da LES controllino i livelli di colesterolo, la pressione arteriosa e il peso corporeo.

Sistema nervoso centrale: il lupus raramente può essere causa di intenso mal di testa, disturbi della memoria, problemi della visione, attacchi ischemici, cambiamenti del comportamento, come depressione e attacchi di ansia.

Sangue: nel lupus si possono osservare frequentemente un’alterazione di esami del sangue, inclusa un’anemia di rapida insorgenza (anemia emolitica), una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o delle piastrine (piastrinopenia). In alcuni casi invece vengono prodotti autoanticorpi che determinano un aumento della viscosità del sangue e quindi un maggior rischio di sviluppare trombosi vascolari.

La diagnosi di Lupus

La diagnosi di Lupus può essere complessa. Una corretta diagnosi richiese esperienza da parte del medico e una buona comunicazione tra medico e paziente. La raccolta accurata della storia del paziente, la visita e gli esami di laboratorio aiutano il medico nella diagnosi e soprattutto nell’esecuzione di condizioni che possono minare l’esordio del Lupus.

Non esiste un singolo testo che ne permetta la diagnosi di certezza. Il lavoro de medico specialista è proprio quello di combinare l’insieme dei dati clinici e di dati di laboratorio correttamente eseguiti, al fine di consentire una rapida e corretta diagnosi. Gli esami più utili ai fini della diagnosi sono rappresentati dalla determinazione di alcuni autoanticorpi presenti nel sangue: anticorpi antinucleo (positivi quasi nel 100% dei pazienti con LES), anticorpi anti-DNA e anti-ENA (tra cui anti-Sm, anti-Ro e anti-La). Gli anticorpi anti-fosfolipidi vanno sempre cercati perché rappresentano un fattore di rischio per trombosi vascolare e per aborto ricorrente.

Dato che la sintomatologia del LES renale è molto vaga in alcuni casi è necessario eseguire una biopsia del rene per inquadrare in maniera più precisa il grado di coinvolgimento renale e mirare al meglio la terapia.

Gli stessi esami di laboratorio, utilizzati per porre diagnosi di LES, sono utili per il monitoraggio della patologia: un conteggio completo dei globuli bianchi, rossi e piastrine, l’esame delle urine, la VES, il dosaggio delle proteine del completamento possono fornire informazioni utili. I pazienti affetti da Lupus spesso hanno una VES alta e un consumo del completamento, specialmente nella fase di attività della malattia.

La terapia del Lupus

I farmaci che sono utilizzati nel Lupus permettono di controllare la malattia e al paziente di svolgere una vita “normale”, a patto di assumere regolarmente le medicine.

E’ importante che il paziente collabori con il medico e svolga un ruolo attivo nelle comprensione e accettazione del trattamento. Una volta che il Lupus è stato diagnosticato il medico imposta una terapia in base all’età del paziente, il sesso lo stato di salute, i sintomi e lo stile di vita (inclusa l’attività lavorativa). La decisione terapeutica è mirata alla cura della malattia, prevenzione di eventuali riattivazioni al fine di evitare o minimizzare il danno d’organo e le sue complicazioni. Nel trattamento del Lupus vengono usati numerosi farmaci in combinazione tra loro, somministrati in base ai sintomi accusati dal paziente. Generalmente sono utilizzati anti infiammatori non steroide (FANS), quando un paziente presenta una pleurite o pericardite, dolori articolari o febbre. Ovviamente si associano all’assunzione di farmaci “gastroprotettori”, per evitare la comparsa di bruciore di stomaco o ulcera gastrica.

Quasi tutti i pazienti con LS devono assumere cortisone: a dosaggio basso per controllare manifestazioni cutanee o articolari, a dosaggio più elevato quando siano presente interessamento renale, polmonare o cerebrale. Gli effetti collaterali a breve termine de cortisone includono l’aumento dell’appetito incremento del peso e modificazione dell’’umore. Tali effetti solitamente regrediscono alla riduzione della dose assunta o alla sospensione della stessa. Gli effetti collaterali a lungo termine comprendono assottigliamento della pelle, indebolimento o danno dell’osso (osteoporosi o osteonecrosi), innalzamento della pressione arteriosa, incremento degli zuccheri nel sangue e cataratta. Tali effetti collaterali sono legati alla dose quotidiana e alla durata del trattamento. I pazienti con LES, in trattamento con corticosteroidi, devono assumere un supplemento di calcio, vitamina D e altri farmaci (bisfosfonati) per ridurre il rischio di osteoporosi.

Spesso oltre al cortisone si associano farmaci antimalarici (es: ideossiclorochina), nati per controllare la malattia, ma noti per essere molto efficaci nel LES. In particolare sono efficaci nel controllare le manifestazioni cutanee o articolari di malattia e sembrano svolgere un ruolo nella modulazione e regolazione della produzione di autoanticorpi, ridurre il colesterolo e ridurre la viscosità del sangue caratteristiche comuni alla maggio parte dei pazienti con LES. Studi clini hanno dimostrato come il trattamento continuo con antimalarici posso prevenire le riacutizzazioni della malattia. Come effetti collaterali sono stati segnalati in rari casi un accumulo di farmaco nella retina dell’occhio, per cui è consigliato monitoraggio nel tempo della campimetria.

Quando il LES presenta manifestazioni più severe, il paziente necessita di farmaci “immunosoppressori”, capaci cioè di ridurre l’attività del sistema immunitario principale responsabile della malattia. Tali fermaci possono essere somministrati (sempre in associazione al cortisone) per bocca o in infusione endovenosa, per controllare le manifestazioni renali, neurologiche, articolari o polmonari di malattia. Lo sforzo dello specialista è comunque mirato a “confezionare” una terapia il più adatta possibile al singolo paziente tenendo conto del’attività della malattia, ma anche della sua età e del suo stile di vita.

Lupus e qualità della vita

Nonostante i sintomi del Lupus e i potenziali effetti collaterali del trattamento le persone affette da Lupus possono mantenere una buona qualità di vita. Persone con il Lupus presentano febbriciattola, un aumento della stanchezza o dei dolori o la comparsa di eritema cutaneo prima di una riacutizzarne.

Lo sviluppo di strategie per prevenire le recidive, l’eduzione a riconoscere i segnali di allarme e il mantenimento di una buona comunicazione con il medico, possono essere di aiuto. Infatti, per i pazienti con Lupus è più importante ricevere regolari cure, che essere aiutato solamente quando peggiorano i sintomi.

Percorso in gravidanza

Il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) colpiscono sempre più frequentemente donne in età fertile, pertanto il desiderio di costruire una famiglia costituisce un bisogno comune e “una necessità medica non soddisfatta”. Tuttavia, le pazienti con LES e APS hanno una maggiore tendenza a sviluppare eventi tromboembolici (TEP) che possono essere responsabili di complicanze ostetriche, compresi aborti ricorrenti. Inoltre, durante la gravidanza si può assistere ad una riaccensione della sintomatologia clinica. In tale ambito, risulta fondamentale un’attenta e meticolosa pianificazione della gravidanza. Lo stato della malattia autoimmune influenza in modo determinante il destino della gravidanza. In particolare, una malattia in fase attiva, che coinvolge o ha coinvolto il rene, si associa a diversi eventi avversi ostetrici, sia materni che fetali. Analogamente, alcune anomalie laboratoristiche possono predisporre o aumentare il rischio di aborti spontanei. Per ridurre la possibilità di eventi avversi occorre valutare insieme al curante lo stato di malattia entro 6-12 mesi dall’inizio del concepimento. Nella pianificazione della gravidanza, in considerazione dell’alto rischio trombotico, riveste un ruolo fondamentale lo stile di vita delle pazienti. Difatti, fondamentale è eliminare il fumo di sigaretta, eseguire attività fisica regolare e ridurre l’ingestione di cibi contenenti alte quantità di acidi grassi saturi, che aumentano il tasso di colesterolo nel sangue. Di contro, è consigliata l’ingestione di pesce azzurro o la supplementazione di omega-3 (2g/die), che risulta fondamentale sin dalle prime fasi del concepimento per la molteplicità di azioni protettive. Le pazienti hanno la necessita di essere seguite da centri specializzati, dove sono presenti equipe multidisciplinari. Il curante valuterà, attraverso la visita e gli esami del sangue e delle urine, la presenza di sintomi e segni di riaccensione della malattia, che rappresenta uno dei campanelli di allarme più importanti. Come in tutte le gravidanze, le pazienti eseguiranno valutazioni ecografiche che assumono, in questo caso, una valenza ancora maggiore perché implicate direttamente nella modifica della terapia farmacologica e non solo nella pianificazione del parto, laddove sia presente un ritardo di crescita intrauterina (IUGR).

Il processo di pianificazione della gravidanza si caratterizza per una terapia preparatoria, la cui scelta è influenzata da diversi fattori, quali l’assetto autoanticorpale, lo stato di malattia e i precedenti eventi ostetrici. In genere, l’evento causante l’esito fallimentare della gravidanza o, più in generale, le possibili complicanze ostetriche (parto pretermine, preeclasmpsia, ecc.), è l’alterazione di flusso sanguigno, con o senza trombosi, a livello del circolo uteroplacentare. Difatti, tutte le pazienti con LES e APS vengono sottoposte a terapia profilattica con acido acetilsalicilico (ASA) e/o eparina, sia non frazionata (UFH) che a basso peso molecolare (LMWH); quest’ultima è preferita per la gestione di pazienti ambulatoriali. In particolare, nella fase di pianificazione della gravidanza, le pazienti con LES assumono prima dosi profilattiche di ASA (100 mg/die) che viene poi sostituito dall’eparina nel momento in cui viene accertata la gravidanza. Un approccio un po’ più incisivo viene attuato nelle pazienti con APS o LES con presenza di anticorpi anti-cardiolipina e/o anti-beta2glicoproteina. In questi casi è raccomandata la terapia di associazione ASA più eparina per tutta la gravidanza, soprattutto quando vi è un alto titolo autoanticorpale (profilo ad alto rischio) o preesistono eventi patologici di natura ostetrica. Questo trattamento deve essere continuato nel postparto, poiché risulta elevatissimo il rischio trombotico. Altresì, in tutte queste donne è di estrema importanza evitare l'immobilità e indossare calze a compressione graduata. Questo approccio terapeutico, standardizzato da linee guida internazionali, ha permesso che un numero elevato di gravidanze volgesse al termine senza nessuna complicanza. Tuttavia, esiste ancora una percentuale di pazienti che non termina la gravidanza o presenta patologie ginecologiche-ostetriche di varia natura che rendono molto complesso il cammino, oltre all’eventuale ripresa della sintomatologia autoimmune. La causa più frequente di poliabortività, classicamente nell’APS dopo la 10a settimana, sembra essere legata a fenomeni trombotici, pertanto una delle strategie che si mette in atto è l’utilizzo dell’eparina, con o senza ASA (LES senza aPL), a dosaggio terapeutico. Questo approccio, validato in diversi istituti, non è però esente da effetti collaterali dovuti all’aumentato rischio emorragico. Una strategia alternativa, seguita dal nostro gruppo, è quello di realizzare un dosaggio dell’eparina personalizzato, ossia si valuta la reale capacità anticoagulante dell’eparina in laboratorio, attraverso il test cromogenico anti-fattore Xa, e direttamente sul paziente, valutando ecograficamente il flusso utero-placentare. Oltre alla terapia antiaggregante/anticoagulante, di notevole importanza è il trattamento della malattia di base. Consolidata è l’esperienza con idrossiclorochina (200 o 400 mg/die), sia nel LES che nell’APS, da eventualmente associare a farmaci non teratogeni, quali, ad esempio, azatioprina o ciclosporina. Controverso è l’utilizzo di glucocorticoidi, che dovrebbero tuttavia essere somministrati a basse dosi (prednisone 10 mg/die) e per il minor tempo possibile. In conclusione, la maternità è un bisogno sentito dalle pazienti con patologia autoimmune ed oggi, grazie ad un’attenta e meticolosa pianificazione, questo desiderio rappresenta una possibilità concreta per le donne con LES e APS. Tuttavia, bisogna tenere presente che, in queste pazienti, la gravidanza e il puerperio devono essere considerati periodi ad alto rischio, per cui è necessaria una stretta sorveglianza e terapie mirate per ridurre al minimo il rischio di complicanze materno-fetali. Il controllo della patologia autoimmune risulta fondamentale per portare a termine la gravidanza, pertanto potrebbe essere necessaria la somministrazione di una terapia farmacologica. Ancora oggi, nonostante il significativo e costante miglioramento del management e dell’outcome gravidico che ha caratterizzato questi ultimi anni, la gestione della gravidanza, le manifestazioni cliniche incomplete e la profilassi primaria rimangono aree di incertezza che dovrebbero essere gestite solo da centri ad altissima specializzazione.

- Dr.ssa Ilaria Cavazzano - U.O. Reumatologia Immunologica Clinica (ASST Spedali Civili di Brescia)

- Gioacchino Catania - (Ospedale San Paolo/ASL2 - Savona)
- Edoardo Rossi - (Ospedale Gallino/ASL3 - Genova)