LUPUS E INTERFERONE: UN LEGAME COMPLESSO
"L'interferone, diretto o indotto da virus, è legato al lupus."
Il lupus eritematoso sistemico (LES) rappresenta un modello di malattia autoimmune caratterizzato da interazioni anomale tra le cellule T e le cellule B. Un aspetto distintivo del LES è l’aumento delle cellule T helper follicolari (TFH) e delle cellule T helper periferiche (TPH), che sono cruciali per il supporto alle cellule B. Queste cellule producono normalmente elevate quantità della chemiochina CXCL13, che attrae le cellule B. Tuttavia, le modalità di regolazione della produzione di CXCL13 da parte delle cellule T e il rapporto tra le cellule T CXCL13+ e altri tipi di cellule T rimangono poco comprese. Il lupus può provocare danni gravi e potenzialmente fatali a vari organi, tra cui reni, cervello e cuore. I trattamenti attuali spesso non riescono a controllare efficacemente la malattia e possono avere effetti collaterali indesiderati, compromettendo la risposta immunitaria contro le infezioni.
Un gruppo di ricercatori della Northwestern Medicine e del Brigham and Women’s Hospital ha identificato un difetto molecolare che contribuisce alla risposta immunitaria anomala nel LES e ha dimostrato che correggere questo difetto potrebbe portare a un'inversione della malattia. In uno studio in uscita su Nature, è stato descritto un nuovo percorso che guida la patologia del lupus. Sono stati osservati cambiamenti in diverse molecole nel sangue dei pazienti affetti da lupus, che portano a una scarsa attivazione di un percorso controllato dal recettore degli idrocarburi arilici (AhR). Questo recettore è responsabile della regolazione delle risposte cellulari agli inquinanti ambientali e ad altri stimoli. Quando l’attivazione di AhR è insufficiente, si verifica un aumento delle cellule T helper periferiche, che contribuiscono alla produzione di autoanticorpi dannosi.
Nella loro ricerca, gli scienziati hanno riscontrato uno sbilanciamento nei fenotipi delle cellule T CD4+ nei pazienti con LES, evidenziando un aumento delle cellule T PD-1+/ICOS+ CXCL13+ e una diminuzione delle cellule T CD96hi IL-22+. Grazie a tecniche di screening CRISPR, hanno identificato AhR come un potente inibitore della produzione di CXCL13 nelle cellule T CD4+ umane. Analisi trascrittomiche hanno rivelato che AhR collabora con il proto-oncogene c-Jun per impedire la differenziazione delle cellule CXCL13+ TPH/TFH, favorendo invece un fenotipo IL-22+. L'interferone di tipo I, che gioca un ruolo patogeno nel LES, antagonizza AhR e c-Jun, incentivando la produzione di CXCL13 nelle cellule T. Per verificare la potenziale applicabilità clinica di questa scoperta, i ricercatori hanno somministrato molecole attivatrici di AhR a campioni di sangue di pazienti affetti da lupus.
Questa somministrazione ha mostrato la capacità di riconfigurare le cellule immunitarie patologiche in linfociti Th22, che possono contribuire alla riparazione dei tessuti danneggiati dalla malattia autoimmune. Tuttavia, l’interferone influisce anche su altri meccanismi legati alla patogenesi del LES. È stata osservata una correlazione tra infezioni virali, come quelle da virus Epstein-Barr (EBV), e l'aggravamento dei sintomi del LES, simile a quanto notato nella sclerosi multipla. Ricercatori della Hebei Medical University in Cina hanno scoperto che le infezioni virali possono stimolare la produzione di IFN-α, potenziare la differenziazione delle cellule Th17 e contribuire a uno squilibrio tra le cellule Th17 e Treg, giocando così un ruolo nell’insorgenza e nella progressione del LES. In particolare, è stata osservata una inibizione dell'espressione di C-MAF, accompagnata da un aumento dell'attivazione della via di STAT-3.
Questo meccanismo ha una logica: la proteina STAT-3 regola l'espressione di molte citochine infiammatorie, mentre C-Maf è parte di una famiglia di fattori di trascrizione, incluso Nrf-2, che promuove l'espressione di enzimi e proteine antiossidanti e antinfiammatorie. Le proteine MAF sono anche coinvolte nella maturazione di diversi tessuti, come pancreas, reni, midollo osseo e sistema nervoso. La loro disfunzione nelle popolazioni linfocitarie potrebbe contribuire all'alterazione del rapporto Th17/Treg, favorendo così l'insorgenza di malattie autoimmuni, incluso il LES.
Reumatologia dal web - Rielaborazione testo tratto da medicomunicare.it - di Dr. Gianfrancesco Cormaci - Febbraio 2025
