DMARDs: FARMACI MODIFICANTI DELLA MALATTIA

"I DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) sono farmaci usati nelle malattie autoimmuni e reumatologiche per rallentare il danno tissutale, migliorare la qualità della vita e alleviare i sintomi."

I farmaci modificanti il decorso della malattia, noti come DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), rappresentano una classe terapeutica fondamentale per il trattamento di varie malattie autoimmuni e reumatologiche. Questi farmaci mirano a modificare il corso della malattia, rallentando la progressione del danno dei tessuti, migliorando così la qualità della vita e alleviando i sintomi. I DMARDs si suddividono in tre categorie principali: farmaci tradizionali sintetici, DMARDs mirati sintetici e DMARDs biologici. Tali farmaci agiscono su diverse vie immunologiche per inibire l'infiammazione e regolare risposte immunitarie anomale. In particolare, i DMARDs tradizionali sono stati utilizzati per decenni nel trattamento di patologie come l’artrite reumatoide (AR), il lupus eritematoso sistemico (LES) e la psoriasi.

Metotrexato (MTX)

Il metotrexato (MTX) è uno dei DMARDs più comuni e meglio studiati per il trattamento delle malattie autoimmuni, inclusa l’artrite reumatoide, la psoriasi e talune vasculiti. Sebbene inizialmente sviluppato come chemioterapico per il cancro, a dosi inferiori il MTX manifesta proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive. Questo farmaco funziona come antagonista dell'acido folico, inibendo l'enzima diidro-folato reduttasi (DHFR), riducendo la sintesi del DNA nelle cellule a rapida riproduzione, come quelle del sistema immunitario e del midollo osseo. Di conseguenza, la sua inibizione limita la disponibilità di nucleotidi essenziali per la sintesi di DNA e RNA, rallentando la proliferazione delle cellule immunitarie come i linfociti T e B.

Uno dei principali meccanismi antinfiammatori del metotrexato consiste nell'aumento dell'accumulo di adenosina, un nucleoside che esercita effetti anti-infiammatori significativi. Attraverso l'inibizione dell'enzima AICAR trasformilasi e l'accumulo di AICAR, il MTX ostacola la degradazione dell'AMP in inosina, portando a un aumento di adenosina che, legandosi a recettori specifici (A2aR e A3R), inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6, IL-1β e TNF-α.

Inoltre, il metotrexato modula ulteriormente la funzionalità dei neutrofili e dei macrofagi, riducendo la loro capacità di migrare verso i siti infiammatori e limitando così il rilascio di enzimi dannosi. Assumendo anche un ruolo attivo nel favorire l'attività delle cellule T regolatorie (Tregs), il MTX contribuisce a mantenere la tolleranza immunitaria e previene l'autoimmunità, inibendo contestualmente le cellule Th1 e Th17, implicate in condizioni infiammatorie.

Leflunomide

Il leflunomide agisce come un profarmaco, convertendosi nel fegato nella forma attiva teriflunomide, che inibisce l'enzima diidroorotato deidrogenasi (DHODH), essenziale per la sintesi delle pirimidine necessarie alla proliferazione cellulare, in particolare dei linfociti T attivati. Questa inibizione rappresenta il fulcro del suo effetto immunosoppressivo. Bloccare la DHODH comporta una limitazione della sintesi di nucleotidi, rallentando così la proliferazione dei linfociti attivati e, di conseguenza, la produzione di citochine infiammatorie.

In aggiunta, la teriflunomide modula diverse vie di segnalazione intracellulare e inibisce la via del fattore nucleare κB (NF-κB), riducendo l'espressione di citochine infiammatorie quali IL-1, IL-6 e TNF-α. Allo stesso tempo, il leflunomide ostacola l'attivazione delle tirosina-chinasi, diminuendo ulteriormente la risposta immunitaria. La combinazione di queste azioni permette al leflunomide di limitare in modo efficace l'infiammazione e la progressione delle malattie autoimmuni.

Sulfasalazina

La sulfasalazina è un DMARD utilizzato nel trattamento di patologie infiammatorie, come l’artrite reumatoide e la spondilite anchilosante, e nelle malattie infiammatorie intestinali. Questa molecola è un profarmaco composto da 5-ASA legato alla sulfapiridina tramite un legame azoico, che una volta scisso dai batteri intestinali libera i suoi componenti attivi. Il 5-ASA svolge un'azione antinfiammatoria, soprattutto a livello del tratto gastrointestinale, inibendo gli enzimi chiave nella sintesi di mediatori infiammatori. Inoltre, la sulfapiridina agisce sistemicamente come immunosoppressore, riducendo la produzione di citochine infiammatorie e limitando l'attività delle cellule immunitarie, contribuendo così a controllare i sintomi associati alle malattie autoimmuni.

Idrossiclorochina

L'idrossiclorochina è utilizzata per trattare il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide grazie alle sue proprietà immunomodulatorie. Questo farmaco altera il pH all'interno dei lisosomi e delle vescicole cellulari, ostacolando la corretta presentazione degli antigeni da parte delle cellule immunitarie. Inibendo la via di segnalazione dei recettori Toll-like, limita la produzione di citochine infiammatorie e il reclutamento di leucociti nei tessuti affetti, contribuendo a proteggere i tessuti sani da danni immunitari.

DMARDs Biologici (bDMARDs)

I DMARDs biologici, costituiti da anticorpi monoclonali, sono progettati per colpire in modo specifico componenti del sistema immunitario coinvolti nelle malattie autoimmuni.

• Inibitori del TNF-α: Questi farmaci, come etanercept e infliximab, bloccano la citochina TNF-α, fondamentale nell'infiammazione. Presentano rischi di infezione e reazioni avverse.
• Inibitori dell’Interleuchina-6 (IL-6): Anticorpi come tocilizumab inibiscono l’IL-6, contribuendo a ridurre l'infiammazione sistemica. Sono generalmente ben tollerati.
• Inibitori dell’interleuchina-1 (IL-1): Anakinra è utilizzato per bloccare l’IL-1, spesso nelle forme di artrite reumatoide.
• Inibitori delle cellule B e T: Il rituximab, che elimina le cellule B, è utilizzato contro l'artrite reumatoide, mentre abatacept inibisce l’attivazione delle cellule T.

DMARDs mirati sintetici (tsDMARDs)

I DMARDs mirati sintetici sono farmaci recenti progettati per colpire vie intracellulari specifiche. Ad esempio, gli inibitori delle Janus chinasi (JAK) come tofacitinib agiscono sulla risposta immunitaria e possono causare effetti collaterali significativi.

Utilizzo clinico dei DMARDs nelle malattie autoimmuni

I DMARDs sono frequentemente prescritti per gestire condizioni come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la spondilite anchilosante, l’artrite psoriasica e malattie vascolari autoimmuni. Ognuno di questi farmaci è scelto in base alla severità della malattia, alla risposta ai trattamenti pregressi e alla tollerabilità del paziente. Le terapie biologiche e mirate sono impiegate prevalentemente nei casi resistenti alle terapie convenzionali, migliorando notevolmente la gestione clinica delle malattie autoimmuni.

Reumatologia dal web - Rielaborazione testo tratto da medicomunicare.it - di Dr. Gianfrancesco Cormaci - Ottobre 2024