ARTRITE REUMATOIDE: STUDIO FRANCESE INDICA IL TRIPTOFANO COME POSSIBILE CAUSA

"Lo studio ha evidenziato alterazioni nel metabolismo del triptofano nei pazienti affetti da artrite reumatoide rispetto ai controlli sani."

Alcune alterazioni del metabolismo del triptofano sono comuni tra i pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e gli studi preclinici suggeriscono che correggerle potrebbe rappresentare una strategia terapeutica praticabile nel prossimo futuro. Questo il messaggio proveniente da uno studio francese condotto sui partecipanti della coorte ESPOIR, composta da individui affetti da AR in fase iniziale e ancora naive alla terapia. Lo studio, pubblicato su ARD, ha documentato l’esistenza di differenze marcate nei livelli di diversi metaboliti del triptofano rispetto ai controlli sani, comprendendo aumenti in alcuni di questi e riduzioni in altri.

Razionale e obiettivi dello studio

Alterazioni del metabolismo del triptofano (Trp) sono state descritte in diverse malattie infiammatorie croniche, tra cui l'AR, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Il Trp può essere metabolizzato attraverso tre vie principali: la via della serotonina, della cinurenina (Kyn) e dell'indolo. Mentre le vie della serotonina e della chinurenina sono espresse nelle cellule dei mammiferi, la via dell'indolo dipende dal microbiota intestinale. “L'interesse per il metabolismo del Trp nella fisiopatologia dell'AR non è nuovo – spiegano i ricercatori - dato che già nel 1960 Mary McMillan descrisse un aumento dei livelli di acido 3-idrossiantranilico (3-HAA), un metabolita della via Kyn, nelle urine dei pazienti affetti da AR”.

“Ciò – continuano - fu ulteriormente confermato nel 1962 da un lavoro fondamentale di Isobel M. Bett in un articolo intitolato "Metabolismo del triptofano nell'artrite reumatoide", pubblicato su ARD. A tal riguardo, va ricordato che in questo studio eta stato dimostrato che i pazienti con AR metabolizzavano in modo diverso una dose di carico di L-Trp (3 g) rispetto ai soggetti di controllo, suggerendo un disturbo metabolico intrinseco piuttosto che un problema di malassorbimento o di carenza”. Sia la via Kyn che quella indolica del metabolismo del Trp sono state proposte come fattori che contribuiscono alla patogenesi dell'AR.

“Nei pazienti affetti da AR – spiegano gli autori dello studio - è stato descritto uno squilibrio tra l'aumento del Kyn in circolo e la diminuzione delle concentrazioni di Trp, a dimostrazione dell'attivazione della via Kyn.-Tuttavia, un ruolo dei metaboliti Trp derivati dal microbiota è supportato da un'abbondante letteratura che indica che molte di queste molecole sono agoniste del recettore degli idrocarburi arilici (AhR), considerato un bersaglio terapeutico nell’AR”. Mentre gli studi precedenti si erano concentrati su aspetti limitati del metabolismo del Trp in piccoli campioni di pazienti con AR, in questo nuovo studio i ricercatori sono ricorsi alla metabolomica quantitativa mirata per fornire una panoramica globale e accurata delle alterazioni del metabolismo del Trp in un'ampia coorte di pazienti con AR non trattati precocemente e in modelli sperimentali di AR rilevanti. Lo studio, quindi, si è proposto di saggiare l’esistenza di un ruolo patofisiologico dell'alterazione del metabolismo di Trp nella AR e di dimostrare il potenziale terapeutico della sua manipolazione preclinica.

Disegno dello studio e risultati principali

Per prima cosa, i ricercatori hanno eseguito analisi metabolomiche su campioni conservati dell'ESPOIR (Etude et Suivi des POlyarthrites Indifférenciées Récentes), una coorte di 574 persone implementata circa 20 anni fa, e su 98 campioni di siero provenienti da donatori di sangue locali sani. È stata analizzata anche una coorte di replicazione composta da 69 pazienti affetti da AR, provenienti da un precedente studio farmacodinamico sull'impiego di adalimumab. L'analisi differenziale ha documentato l’esistenza di variazioni notevoli dei livelli di metaboliti Trp nei pazienti con AR rispetto ai controlli sani.
Nel siero dei pazienti affetti da AR, sono stati riscontrati livelli ridotti di acidi kynurenici (KYNA) e xanturenici (XANA) e di derivati indolici, nonché un aumento dell'acido chinolinico (QUIN). Questi correlavano positivamente con la gravità della malattia (valutata sia mediante biomarcatori circolanti che mediante i punteggi di attività della malattia) e negativamente con i punteggi di qualità della vita. Nei due modelli murini di artrite indotta sperimentalmente – CAIA (artrite indotta da anticorpi anti-collagene) e CIA (artrite indotta da collagene) sono stati osservati profili simili di metaboliti della via della cinurenina. Da un punto di vista meccanicistico, i ricercatori hanno dimostro che QUIN favorisce la proliferazione dei sinoviociti umani simili ai fibroblasti e ne influenza il metabolismo cellulare, inducendo sia la respirazione mitocondriale che la glicolisi.
Infine, la somministrazione sistemica dell'enzima ricombinante aminoadipato aminotransferasi (AADAT), responsabile della generazione di XANA e KYNA, è risultata protettiva nel modello murino di CAIA.

Riassumendo

Volendo sintetizzare quanto emerso dallo studio, i ricercatori hanno affermato di aver identificato un nuovo meccanismo che collega il metabolismo del Trp all’AR. Nello specifico, Il metabolismo sbilanciato nella via della cinurenina iperattivata è associato ad una carenza relativa dei metaboliti antinfiammatori XANA e KYNA.
La correzione di questi metaboliti attraverso la somministrazione di AADAT ha effetti protettivi nei modelli murini di artrite. Pertanto, oltre a fornire prove fondamentali dell'importanza del metabolismo del tTrp nell’AR, questo studio apre la strada a nuove strategie terapeutiche volte a correggere farmacologicamente le sue alterazioni nell’AR manipolando direttamente la via metabolica con AADAT.

Reumatologia dal web - Tratto da pharmastar.it - di Nicola Casella - Dicembre 2023